【人物与科研】天津大学马军安教授课题组：通过三氟重氮乙烷与亚胺的Mannich反应制备β-CF3-胺

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导语

含CF₃的胺是一种有用的结构片段，经常被用于药物、农业化学品和生物有机分子的合成中。在过去的二十年中，亚胺的Mannich亲核三氟甲基化取得了很大进展，被认为是获得α-CF₃胺的有效方式（Scheme 1a）。通过胺的直接亲核三氟乙基化来获得β-CF₃-胺是与其相类似的方法，但还未被报道过（Scheme 1b）。由于三氟乙基亲核试剂难以获得且稳定性差，所以这是一个非常具有挑战性的研究。近日，天津大学的马军安教授课题组在该领域取得了新突破，通过三氟重氮乙烷与亚胺的Mannich反应制备β-CF₃-胺（Scheme 1c）。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02816）。

（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

通过三氟重氮乙烷与亚胺的Mannich

反应制备β-CF3-胺

天津大学马军安教授课题组近年来对2,2,2-三氟重氮乙烷（CF₃CHN₂）化合物进行了一系列的深入研究，并取得了多项创新性成果。2012年，课题组利用CF₃CHN₂实现了炔烃端位的三氟乙基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6227）。随后课题组通过环加成反应合成了一系列含CF₃的吡唑、三氮唑、四氮唑类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6255; Org. Lett. 2014, 16, 1606; Org. Lett. 2015, 17, 3442; Org. Lett. 2014, 16, 3122; Org. Lett. 2017, 19, 3406; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4569; Chin. J. Chem. 2018, 36, 723）。接着，课题组利用CF₃CHN₂、PPh₃和联烯的串联反应得到了一系列α-氨基膦叶立德，其通过转化可以合成吡唑酮类化合物（Chem. Eur. J. 2018, 24, 7749）。

在上述前期工作基础上，研究团队近期沿用CF₃CHN₂的设计理念，在Me₂Zn的介导下，现场生成β-CF₃-有机锌试剂，并与一系列亚胺化合物发生亲核加成反应，顺利得到Mannich型加成产物，进一步对产物进行转化可得到β-CF₃-胺及三氟甲基缩酮等。值得一提的是，β-CF₃类金属亲核试剂非常容易发生β-消除反应，此类中间体参与的直接三氟乙基化反应至今未见报道，极大限制了β-CF₃-胺类化合物的合成及应用研究。本方法推测重氮基团可对β-CF₃类金属亲核试剂起到稳定作用，从而顺利发生加成反应，脱除重氮基团后即可得到三氟乙基化的产物，为此类分子的合成提供了一条行之有效的方法。

首先，作者以苯基亚胺（1a）和CF₃CHN₂作为模板底物，对溶剂、碱和温度等反应条件进行了简单的优化（Table 1）。最佳的反应条件为：以THF为溶剂，Me₂Zn为碱，1a与CF₃CHN₂在-20 ℃下反应12小时后，以88%的收率得到目标产物2a。

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对底物的普适性进行了研究（Scheme 2）。苯环的邻位、间位、对位带有吸电子、给电子的取代基都可以良好至优异的收率获得相应的胺。1-萘基、2-萘基、2-呋喃基和2-噻吩基取代的亚胺也是良好的底物，反应以高收率生成目标产物。值得注意的是，该方法同样适用于肉桂基和苯乙炔衍生的亚胺，但是收率略有下降。几种烷基取代的亚胺，甚至包括庞大的叔丁基取代的亚胺，也能相容。此外，两个磺酰基保护的环状亚胺也被证明是可行的底物，所得产物的收率分别为81%和71%。此外，作者还考察了叔丁氧羰基（Boc）和甲苯磺酰基（Ts）衍生的亚胺。在这两种情况下，反应分别以70%和78%的收率生成相应的目标产物。

（来源：Org. Lett.）

进一步，作者对产物β-CF₃-胺进行了脱重氮基反应（Scheme 3a）。在氢气氛围下用Pd/C除去化合物2a的重氮部分，反应以高收率得到相应的产物3a。值得注意的是，该产物恰好是亲核三氟乙基化产物，从而验证了方案的可行性。该转化同样适用具有不同电子效应的底物2b-2d。此外，通过简单的脱保护步骤可顺利得到β-CF₃-胺4（Scheme 3b）。并且，当使用过硫酸氢钾（Oxone）对2a进行氧化时，反应以92%的收率得到三氟甲基缩酮5，其可以很容易地以87%的收率转化为单一的非对映异构体α-CF₃-β-氨基醇6（Scheme 3c）。

（来源：Org. Lett.）

Idelalisib是一种用于治疗某些血液系统恶性肿瘤的药物，其CF₃替代类似物已被证明是治疗相关疾病的候选药物。为了拓展该方法的实用性，作者制备了含β-CF₃-胺的药物类似物（Scheme 4）。亚胺前体9通过二苯基膦酰胺与醛8的缩合反应制得。随后，9与CF₃CHN₂顺利进行Mannich反应，以88%的收率得到加成产物10。进一步，10通过脱重氮基反应以83%的收率获得三氟乙基化分子11，其有望成为CF₃-idelalisib的合成前体。这也证明了该方法具有潜在的实用性。

（来源：Org. Lett.）

总结：作者在温和条件下开发了一种锌介导的CF₃CHN₂与亚胺的Mannich反应。该方法可以中等至优异的收率获得了一系列三氟重氮乙基取代的胺，并可进一步顺利转化为β-CF₃-胺。该工作通讯作者为马军安教授和张发光副教授，第一作者为博士研究生郭冉和硕士研究生吕宁。

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